Fallout 3 prend place en l’an 2277, 30 ans après l’histoire de Fallout 2 et 200 ans après que la guerre nucléaire ait dévasté le monde du jeu. Ce dernier place le joueur en tant qu’habitant de l’abri 101, un refuge conçu pour protéger un nombre restreint d’humains des retombées nucléaires. Quand le père du personnage du joueur disparaît dans de mystérieuses circonstances, le joueur doit s’échapper de l’abri et voyager dans les ruines de Washington DC afin de le suivre. Lors de son cheminement, le joueur est aidé par plusieurs autres humains survivants et doit combattre une myriade d’ennemis qui habitent ces terres désolées. Le jeu possède un système d’attributs et de combat particulier aux jeux de rôles et d’action mais il incorpore également des éléments de jeu de tir subjectif et de jeu d’horreur et de survie.